腫瘤的發生發展不僅是癌細胞自身異常增殖的結果，更離不開其所處的特殊生存環境 —— 腫瘤微環境（TME）的支持。在這個復雜的生態系統中，免疫抑制性細胞因子扮演著 "關鍵推手" 的角色，它們通過調控免疫細胞功能、重塑免疫格局，為腫瘤細胞營造了逃避機體免疫監視的 "避風港"。其中，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 四大細胞因子因其廣泛的免疫抑制作用和在多種腫瘤中的主導地位，成為癌癥研究和治療開發的核心靶點。

免疫抑制性細胞因子的核心作用機制

腫瘤微環境中的免疫抑制性細胞因子主要由免疫調節細胞（如 MDSCs、TAMs、Treg、Breg 細胞）和腫瘤細胞自身分泌。它們的核心作用在于通過多重機制破壞機體的抗腫瘤免疫應答：一方面，直接抑制細胞毒性 CD8+T 細胞、自然殺傷（NK）細胞等效應免疫細胞的增殖和功能活性，削弱其殺傷腫瘤細胞的能力；另一方面，誘導幼稚免疫細胞發生表型和功能轉換，促進免疫抑制細胞譜系的形成，進一步放大免疫抑制效應。同時，這些細胞因子還能重塑免疫細胞的表觀基因組和轉錄網絡，改變癌細胞的生長和增殖特性，為腫瘤的生長、侵襲和轉移創造有利條件。

四大關鍵細胞因子的特性與雙重角色

IL-10：兼具促瘤與抑瘤潛力的 "雙面因子"

IL-10 是一種多功能免疫調節因子，由如下的細胞產生：

• 免疫細胞：Th2 細胞、CD4/CD8 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、DC、中性粒細胞、肥大細胞等。

• 非免疫細胞：上皮細胞、腫瘤細胞、 resident macrophages（如小膠質細胞、心臟巨噬細胞）。

其在腫瘤發展中呈現出獨特的雙重功能。在促瘤方面，IL-10 通過下調癌細胞和抗原呈遞細胞（APC）表面的主要組織相容性復合體（MHC）表達，阻止抗原特異性 T 細胞識別癌細胞，從而抑制細胞毒性 T 細胞的活化。但在特定條件下，高劑量的 IL-10 反而能增強 CD8+T 細胞的增殖和細胞毒性活性，同時抑制促腫瘤炎癥反應，發揮抗腫瘤作用。

這一特性也為治療開發提供了新思路。基于西妥昔單抗的 IL-10 融合蛋白（CmAb-IL10）通過阻止樹突狀細胞介導的腫瘤浸潤性 CD8+T 細胞凋亡，展現出*的抗腫瘤活性，其與免疫檢查點阻斷劑的聯合使用，能顯著改善晚期腫瘤小鼠的抗腫瘤免疫力。這提示，針對 IL-10 的治療策略需根據癌癥類型和患者亞群的具體情況，靈活選擇抑制或激活其通路。

TGF-β：腫瘤發展不同階段的 "角色轉換器"

TGF-β 是免疫抑制網絡中的核心分子，通過多種機制廣泛抑制免疫應答：降低 Th1、Th2 細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的分化與功能，調節調節性 T 細胞（Treg）的數量和功能以增強免疫耐受，影響胸腺和外周 T 細胞的發育進程。與 IL-10 類似，TGF-β 在腫瘤發展中也表現出階段依賴性的雙重作用。

在腫瘤早期，TGF-β 可誘導細胞凋亡并抑制包括癌細胞在內的細胞增殖，發揮抗腫瘤效應；但進入晚期后，其功能發生轉換，通過調控基因組不穩定性、上皮間質轉化（EMT）、新生血管生成、免疫逃避和轉移等過程，成為促進腫瘤進展的關鍵因素。當促腫瘤功能占據主導時，TGF-β 便持續發揮腫瘤促進劑的作用。這一特性也決定了針對 TGF-β 的治療需要精準把握腫瘤發展階段。

TGF - β 通過不同機制調控T細胞亞群。 TGF - β 通過調節不同免疫細胞類型發揮免疫抑制作用。

IL-4：調控免疫表型的 "關鍵開關"

IL-4 主要由 Th2 細胞通過自分泌信號分泌，同時嗜堿性粒細胞和肥大細胞也可少量分泌，其核心功能是調控 Th2 細胞的譜系特異性分化和體液免疫反應。

• 對B細胞的作用

類別轉換重組：誘導B細胞將其抗體類型從IgM轉換為IgE和IgG1（在小鼠中；在人類中類似的是IgG4）。IgE的產生是I型超敏反應的核心環節。

增殖與存活：促進B細胞的增殖和存活。

MHC II類分子表達：上調B細胞表面MHC II類分子的表達，增強其抗原呈遞能力。

• 對T細胞的作用

促進Th2細胞分化：IL-4是驅動初始CD4+ T細胞分化為Th2細胞的關鍵細胞因子。這形成了一個正反饋環路：初始T細胞產生的少量IL-4促進自身向Th2分化，而成熟的Th2細胞則大量產生IL-4、IL-5、IL-13。

抑制Th1/Th17分化：通過STAT6信號抑制IFN-γ和IL-12信號，從而抑制Th1和Th17細胞的分化。

• 對巨噬細胞的作用

在腫瘤微環境中，IL-4 通過促進免疫抑制性 M2 型巨噬細胞和髓系來源抑制細胞（MDSCs）的生成，加劇免疫抑制狀態，削弱機體對腫瘤的免疫監視。

多項動物實驗證實了阻斷 IL-4 的治療潛力：在結腸癌和乳腺癌小鼠模型中，阻斷 IL-4 可減少 M2 表型和 MDSCs 的產生，改善腫瘤特異性 CD8+T 細胞反應，提高抗 OX40 免疫治療的效果；在非小細胞肺癌模型中，阻斷 IL-4 能通過腫瘤抗原特異性樹突狀細胞增加 IL-12 的生成，增強效應 T 細胞的浸潤和增殖，有效減輕腫瘤負擔；而在間變性甲狀腺癌小鼠模型中，IL-4 的缺失可顯著增強抗腫瘤免疫和總體存活率，且無明顯毒性。這些研究表明，IL-4 是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點。

不同刺激下的巨噬細胞表型

• 對其他細胞的作用

樹突狀細胞（DC）：IL-4與GM-CSF聯合使用可誘導分化為樹突狀細胞。

上皮細胞：與IL-13協同，刺激氣道上皮細胞杯狀細胞化生和黏液過度分泌。

成纖維細胞：促進膠原蛋白合成，參與組織纖維化過程。

誘導單核細胞分化為樹突狀細胞

IL-35：免疫抑制網絡的 "新晉關鍵成員"

IL-35 是相對較新發現的異二聚體細胞因子，屬于 IL-12 家族，由 p35 和 EBi3 亞單位組成，最初被證實主要由 Treg 細胞產生，近年來其在腫瘤細胞中的表達也得到了證實。IL-35 在肝細胞癌、晚期乳腺癌、胰腺導管腺癌、非小細胞肺癌等多種良惡性腫瘤的發展中發揮重要作用。

其促腫瘤機制主要包括：通過增強 IL-6、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等細胞因子的分泌，促進腫瘤生長、進展和轉移；抑制 IFN-γ 等抗腫瘤細胞因子的產生，營造免疫抑制環境；參與腫瘤細胞與周圍免疫細胞的相互作用，限制腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的浸潤和效應細胞增殖。隨著 M1 型腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、樹突狀細胞（DC）等多種 IL-35 + 免疫細胞的發現，表明腫瘤源性 IL-35 在不同細胞環境中均具有促腫瘤特性，是腫瘤微環境免疫抑制網絡的重要組成部分。S

cGAS-STING 信號通路已成為癌癥免疫治療的有前途的靶點。然而，STING 激動劑具有shuang刃劍的性質。雖然 STING 激動劑增強了抗腫瘤 T 細胞活性，但它們還通過促進產生 IL-35 的 B 調節 （Breg） 細胞、抑制自然殺傷 （NK） 細胞密度和促進免疫抑制來引發促腫瘤作用。為了應對這些挑戰，這項工作開發了一種腫瘤微環境響應的空心介孔納米系統，該系統在高谷胱甘肽條件下降解，從而釋放 STING 激動劑 MSA-2 和 Mn 離子。這種納米系統促進了磁共振成像引導的化療動力學治療和放射增敏，通過破壞線粒體和核 DNA 有效激活 cGAS-STING 通路。值得注意的是，通過將這種納米系統與抗 IL-35 阻斷劑相結合，這項工作成功地減輕了 Breg 細胞介導的 NK 細胞抑制，恢復了先天免疫反應，并增強了抗腫瘤療效。本研究強調了抗 IL-35 在逆轉免疫抑制、增強先天免疫和為分子成像引導的癌癥放射免疫治療建立協同治療診斷平臺方面的關鍵作用。

靶向免疫抑制性細胞因子的治療進展與展望

由于免疫抑制性細胞因子在腫瘤免疫逃逸中發揮的關鍵作用，靶向或消耗這些細胞因子成為癌癥治療的重要策略，有望克服免疫檢查點抑制劑因腫瘤微環境免疫抑制而療效不佳的問題，使腫瘤對常規治療和免疫治療更敏感。

在 TGF-β 靶向治療領域，已有多種藥物進入臨床研究：小分子 TGF-βRI 激酶抑制劑 Galunsertib（LY2157299）聯合吉西他濱治療胰腺導管腺癌（PAC）患者，相比安慰劑聯合吉西他濱，顯著改善了總生存期（OS）；人源單克隆抗體 GC-1008（fresolimumab）可中和 TGF-β 所有亞型；雙功能分子 M7824（Bintrafusp-alfa）能同時靶向 PD-L1 和捕獲 TME 中的 TGF-β；抗 GARP 抗體 ABBV-151 通過阻斷其與 LAP 的結合，可顯著減緩乳腺癌細胞的肺轉移；基因修飾疫苗 Belagenpumatucel-L（Lucanix）和反義寡核苷酸 Trabedersen（ap12009）則通過下調 TGF-β2 的表達發揮作用，在特定患者亞群中顯示出良好的生存獲益。

對于 IL-10、IL-4 和 IL-35，雖然針對性治療藥物的開發相對滯后，但基礎研究和早期探索已取得積極進展。IL-10 融合蛋白與免疫檢查點抑制劑的聯合應用、IL-4 阻斷劑與現有免疫治療的協同作用，均展現出潛在的治療價值。隨著對 IL-35 作用機制的深入理解，針對其亞單位或受體的靶向藥物也有望成為未來的研發方向。

總之，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 作為腫瘤微環境中核心的免疫抑制性細胞因子，其復雜的雙重功能和在腫瘤發展中的關鍵作用，為癌癥治療提供了多元的靶點選擇。未來，隨著對這些細胞因子調控網絡的進一步解析，以及個性化治療策略的優化，靶向免疫抑制性細胞因子的治療有望與免疫檢查點阻斷劑、化療、放療等療法相結合，為癌癥患者帶來新的治療突破，最終實現對腫瘤生長和轉移的有效控制。

參考文獻：

[1] Roles of TGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.

[2] Nanosensitizer for Cancer Radioimmunotherapy via Anti‐IL‐35 Blockade Boosted Innate Immunity Activation.Adv. Sci.2025 June 26;DOI : 10.1002/advs.202504252