1、MRTX1133(2621928-55-8 )如何實(shí)現(xiàn)靶向抑制？

它不依賴共價(jià)鍵，可逆結(jié)合 KRAS G12D 變構(gòu)口袋，K_D≈0.2 pM，IC₅₀<2 nM，可 “凍結(jié)" GTP 酶循環(huán)：阻斷 GEF 介導(dǎo)的核苷酸交換與 GAP 介導(dǎo)的 GTP 水解，實(shí)現(xiàn) GDP/GTP 雙狀態(tài)全面抑制；通過(guò)識(shí)別 KRAS  His95 殘基，精準(zhǔn)區(qū)分 KRAS 與 HRAS/NRAS，亞型選擇性突出，強(qiáng)效阻斷 MAPK 下游信號(hào)。

MRTX1133(2621928-55-8 )與KRAS G12D結(jié)合模式示意圖

2、MRTX1133(2621928-55-8 )可以和其他藥物聯(lián)合使用嗎？

KRAS 單靶點(diǎn)抑制劑單藥易耐藥，聯(lián)合用藥成為重要研究方向。MRTX1133 與 5?FU 聯(lián)用在結(jié)直腸癌、胰腺癌中呈強(qiáng)效協(xié)同，對(duì)多種 KRAS 突變均有效；與 ONC212 聯(lián)用協(xié)同作用更強(qiáng)，可顯著下調(diào) CXCL8/IL?8 表達(dá)。MRTX1133 聯(lián)合 DT2216 與依維莫司三藥聯(lián)用，能持續(xù)殺傷耐藥的 KRAS G12D 突變胰腺癌細(xì)胞。此外，聯(lián)合 EGFR、PI3Kα 等通路抑制劑，阻斷旁路激活，可進(jìn)一步提升 MRTX1133 的抗腫瘤效果。

MRTX1133(2621928-55-8 )聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)示意圖

3、哪些實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景適合使用MRTX1133(2621928-55-8 )？

• 可用于KRAS G12D 突變腫瘤細(xì)胞系的功能驗(yàn)證；

• 研究KRAS 下游信號(hào)通路機(jī)制；

• 開(kāi)展體內(nèi)腫瘤模型藥效評(píng)價(jià)；

• 探索免疫腫瘤學(xué)與腫瘤微環(huán)境調(diào)控；

• 研究耐藥機(jī)制并尋找逆轉(zhuǎn)方案；

• 以及聯(lián)合用藥方案篩選，覆蓋從基礎(chǔ)機(jī)制到轉(zhuǎn)化研究的全場(chǎng)景科研需求。

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